אבל על מות רעייתו הצעירה והאהובה, חזר פו ב- 1849 לריצ'מונד, שם מצא מקור נחמה חדש בדמות אהובתו מימי נעוריו, אלמירה רויסטר. השניים התארסו, אולם לא הספיקו לממש האירוסין, שכן ב- 4 באוקטובר 1849 נמצא פו מוכה וחסר הכרה בסמטה חשוכה בבולטימור. הוא נלקח לבית החולים העירוני, אולם הכרתו לא שבה אליו, ולאחר גסיסה מייסרת של ארבעה ימים נפטר המשורר האמריקני הגדול כשהוא בן 40.
נסיבות מותו של פו לוטות בערפל עד ימינו אנו; יש המשערים שהייתה זו שתייתו המופרזת שהביאה עליו את מותו, יש הטוענים שנפצע במהלך קטטה, אולם נהוג לשער שלא היה קשר של ממש בין אורח חייו של המשורר לבין מותו, וסיבת המוות הייתה למעשה דלקת המח ממנה סבל.